Xencor發展史

1997年，Bassil Dahiyat在加州理工學院完成博士學位，憑借其博士期間的研究——通過計算機設計更穩定的蛋白，以及一定的創業經驗，Bassil創辦了蛋白質工程公司Xencor。

後來，Xencor意識到當時的藥企並不需要更穩定更容易純化的蛋白，而是需要更有效，具有更長半衰期的藥物。因此，爲了將藥物制造出來證明其有效性，1999年，Xencor完成二輪融資1230萬美元以建造實驗室。

隨着一輪輪的融資和擴充團隊，Xencor的商業模式慢慢從計算機設計向自建管线轉變，彼時，Xencor正試圖將技術平台拓展到小分子藥物發現。

真正的轉機是2003年的一位求職者，這位求職者讓Bassil意識到Fc結構域的重要性，同年，Xencor順利开發出的XmAb技術，時至今日，其憑借這一技術吸引了一衆的投資和合作。

2008年，公司迎來首個進入臨牀的管线XmAb2513。2013年底，Xencor於納斯達克上市。

技術平台

XmAb雙特異性平台

Xencor的雙特異性Fc域技術可提供全長抗體的特性，使其保持高穩定性、長半衰期，可以用標准的抗體生產方法制備和純化，易於制造。

一代平台對人CH1/CL和人CH1/CL的界面的分析，對CH3進行點突變，通過計算機生成結構模型，最終找到的最佳突變是 S364H-Y349T (H-T) 和 F405A-T394F (A–F) ，選定的雙特異性結構的主要變體爲HA-TF，可很大程度減少重鏈的自身配對，其HA-TF異二聚體產量可達89%。

後續又开發了二代技術平台，是對兩條重鏈進行E357Q/S364K和L368D/K370S突變，異二聚體產量可超過95%。

爲了能在後續純化工藝中更好的除去Homedimer副產物，其對L368D 和K370S突變的重鏈增加了N208D （CH1）, Q295E（ CH2）,和N384D, Q418E, N421D（CH3）突變，進一步降低該鏈的PI值，以方便後續利用IEX進行純化。

Structural models confirming feasibility of heterodimeric Fc design rationale

通過此技術可實現多種作用機制：

工程化細胞因子-Fc融合蛋白能延長半衰期，提高耐受性。

其XmAb564就是工程化IL2-Fc融合蛋白，該藥設計與IL2R的親和力增加，與IL2R的親和力降低，從而可選擇性激活Tregs細胞。雙特異性Fc技術提供了穩定的蛋白質支架，並改善了藥理特性，Xtend™ Fc技術增強了其循環半衰期。該藥主要用於自免疫治療。

近期剛公布了XmAb564的1a期研究結果，單劑量的XmAb564在健康志愿者中的耐受性良好，並能產生持久的、劑量依賴性和選擇性的調節性T細胞擴增。

還开發了2+1抗體形式，有兩個腫瘤抗原結合域和一個T細胞結合域。

2+1抗體能提高與腫瘤表面抗原的結合力，而降低與正常細胞的結合。

2+1雙抗包括XmAb819（ENPP3 x CD3）、XmAb808（B7-H3 x CD28）和XmAb541（CLDN6 x CD3）

細胞毒性Fc結構域

該技術旨在提高免疫系統對腫瘤和其他病理細胞的消除能力（ADCC）。通過Fc結構域S239D/I332E突變，使其對FcRIIIa的親和力提高了40倍，FcRIIIa是激活NK細胞以消滅癌細胞和外來病原體的受體。

曲妥珠單抗Fc變體針對不同HER2表達水平細胞的ADCC作用（灰色：WT trastuzumab、藍色：S239D/I332E、棕褐色：S239D/I332E/A330L）

此外，還增加了對FcRIIa的親和力，有可能招募其他效應細胞，如巨噬細胞，它們通過吞噬和消化外來物質在免疫中發揮作用。

目前美國獲批上市的CD19單抗Monjuvi採用的便是細胞毒性Fc域技術。

免疫抑制Fc結構域

在提高了對FcRIIIa的親和力後，Xencor進一步在抗CD19抗體中篩選對FcRIIb的親和力高的變體，通過SPR進行結合量化，最終發現S267E/L328F突變的變體對FcRIIb親和力最高，可提高400倍。

FcRIIb是B細胞上的一個受體，當與Fc結合時，會阻斷在自身免疫、過敏性和炎症性疾病中起重要作用的免疫途徑的激活。

運用此技術的管线包括Obexelimab (XmAb5871)和AIMab7195（XmAb7195）。

Xtend Fc結構域

該技術旨在延長半衰期，主要進行了M428L/N434S突變，其在pH6.0時與FcRn的親和力提高了11倍，半衰期從9.7天延長到31.1天。

該技術目前用於13個臨牀階段的項目和一個上市療法（Ultomiris）。

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參考：

[1]https://doi.org/10.1073/pnas.0508123103

[2]doi: 10.4161/mabs.3.6.18123

[3]https://doi.org/10.1016/j.molimm.2008.06.027

[https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2018.10.006]

[4]《自帶純化模塊的雙特異抗體平台及其純化方案》

[5] 《浮躁救不了中國biotech》

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