文/青城楨楠
谷歌前CEO 施密特，最近在斯坦福大學計算機學院會議上，做了一個很有爭議的演講。
他認爲，未來在AI時代，這個世界會是強者恆強，中美兩國可能是僅存的競爭者，其他國家基本沒什么競爭力。
看完這段演講，我沉默了，美國科技界的態度越來越鷹派，合作和競爭，正在朝着競爭傾斜。
不過，另一大科技競逐的關鍵領域——創新藥方面，畫風完全不同。與其說競爭，不如說中國創新藥正在向美國企業討生存。
在科技爭奪日益激烈的今天，這有點不可思議。
好藥都被买走了，好企業也是
8月17日，《經濟觀察報》發了篇文章，題爲《中國創新藥好苗子被买走了》。
這個視角別有新意，過去多數文章在分析創新藥出海的時候，都是從被海外認可，或者企業主動破局的角度來看問題。《經濟觀察報》則是放在中美科技競逐大背景下，讓國人十分尷尬、難過的角度，來看待這個問題。
全力發展科技的今天，最重要的生物醫藥領域裏，金字塔尖上的明珠，被別人摘走了，這是爲什么？
據文章所述，截至8月10日，2024年中國創新藥行業授出權益（license-out）的項目有59個，較去年同比增長47.5%，這些交易項目中有四成處於臨牀前或臨牀早期。
2024年1—8月，license-out項目已披露的首付款金額接近15億美元，同比增長35%，潛在總金額爲228億美元，同比增長88%。
2023年，創新藥融資的結構出現大幅變化。當年，創新藥BD首付款（如果也看成一種融資方式）總額超過IPO，成爲創新藥企的第二大融資方式。
所謂BD，是business development的縮寫，中文直譯爲商務拓展。
藥企的商業拓展，一般分爲兩種，一種是license in，也就是“引進來”，一種是對外授權license out，即“走出去”。
正常的BD應該是雙向流動，中國創新藥幾乎全是走出去。據醫藥魔方的數據，中國境內的license out交易佔比越來越高，2024年二季度已經達到50%！
把自己辛辛苦苦孕育的孩子賣給歐美大藥廠，這是無奈之舉，舍不得也得舍，企業要活，孩子要活下去，只能如此。
2024年，一級市場越來越難做，作爲過去支持創新藥企業發展的最大宗融資方式，一級市場融資困難，只會加速創新藥企業“賣子”。
據談思生物公衆號，2024年上半年，創新藥市場上各輪次的融資，無論是規模還是數量都弱於2023年。
在全球創新藥市場融資回暖的背景下，中國創新藥的寒冬，顯得格外扎眼格外冷。
據醫藥魔方數據，2024年上半年，全球創新藥融資總額達151.61億美元，同比上漲15.3%。其中，海外融資金額同比上漲23.2%，而國內同比下降17.6%，走勢大不相同。
據國投證券統計，截至2024年一季度，美國創新藥VC和PE融資同比增幅超過20%，而中國負增長超過40%。
情況正變得嚴重。如果說賣一兩個管线，是爲了延續企業的未來，現在越來越多明星創新藥企業插個草標出售自己，放棄了未來。
2024年7月12日晚Street Insider報道，香港上市公司金斯瑞旗下南京傳奇生物收到並購邀約，並聘請投資銀行Centerview Partners幫助其董事會審查收購要約和其他選擇。消息傳出後，在美國上市的傳奇生物股價大漲12%，母公司金斯瑞生物科技也大漲25.4%。
據瞪羚羊公衆號消息，若本次潛在收購以30%—50%溢價計算，收購價格或將在130億-150億美元之間。如果傳奇生物被出售，將會創下中國創新藥公司出售的記錄。
傳奇生物的發展堪稱傳奇，發展不易，其主要創新藥西達基奧侖賽歷經10年波折，總算取得成果。
據傳奇生物財報，國產CAR-T細胞療法產品西達基奧侖賽，2022年的銷售額爲1.34億美元，2023年，銷售額達5億美元，同比增長273%。2024年第一季度，銷售額爲1.57億美元。
據傳奇合作夥伴強生公布的數據，西達基奧侖賽二季度銷售額1.86億美元，2024年上半年銷售額爲3.43億美元，同比增長81.5%。
強勁的銷售額讓強生預測2024年西達基奧侖賽的銷售額有望破10億美元，傳奇預估自己2026年就能盈利。
似乎一切都很光明，可爲什么傳奇藥要賣了自己呢？
據傳奇財報，最新一季，其账面總現金只剩下2.43億美元，已經低於2023年全年研發費用3.82億美元。
對於母公司金斯瑞來說，面臨一個選擇，到底是繼續給傳奇輸血，等待市場回暖，進而融資，還是賣掉公司一次性收回大筆現金呢？
目前，金斯瑞持有傳奇生物47.86%股份，如果按照150億美元的理想收購價格，可以獲得僅500億人民幣的資金，是金斯瑞當前市場的兩倍。
熬了10年，如果換成我是金斯瑞，面對這么豐厚的條件，很難不心動。
和傳奇類似的公司還有亙喜生物和普方生物。
2023年12月，阿斯利康以總價12億美元收購亙喜生物；2024年4月，ADC 公司普方生物被 Genmab 以 18 億美元全現金收購。
缺乏包容，中國創新藥活下去更難了
在《新藥的故事》裏，作者梁貴柏博士寫道：
根據最新的統計數據，开發一種新藥的耗資超過10億美元。所以，在制定藥價時，大藥廠必須考慮其專利保護的年限以及市場的需求，以期收回成本並有盈余。最後的藥價與藥片的生產成本基本上是無關的，只有這樣，制藥公司才有實力將大量的人力物力投入新藥研發，我們才有希望攻克那些還在威脅人類健康的癌症和其他疾病。
10億美元，這只是資金成本，時間比資金更爲昂貴。
科學刊物《Nature》發布論文指出，在化學空間裏面，人類可發現的藥物分子個數多達10的60次方個，而太陽系裏所有原子加到一起，只有約10的54次方個。
比太陽系還大幾個數量級的浩瀚之中，捕捉幾近絕望的縹緲的希望，可能是人類目前碰到的最難課題。
全球生物技術行業組織BIO、InformaPharma Intelligence聯合QIS發布的報告顯示，2011年至2020年的十年間，9704個藥物研發項目中，最後經過FDA批准上市的平均成功率約爲7.9%。
相比於全球創新藥研發的成功率，中國創新藥企的研發效率和成功率更低。據《自然評論藥物發現》數據統計，從2007年1月1日到2023年12月31日，177家中國制藥公司的350個創新藥從臨牀Ⅰ期走到FDA批准的成功率僅1.7%。
全球成功率7.9%，中國是1.7%，這意味着國內創新藥企需要更多的支持和包容。
但是，時間並不再站在國內創新藥企業一邊。
以香港上市的18A醫藥企業爲例，燒錢速度驚人。從2022年开始，每年研發費用都在400億左右，但账上的現金卻在快速消耗，2023年還剩下737億，回到了2020年的水平。
就目前的情況來說，連頭部創新藥公都無力支持高強度的研發了。
比如，截至2024年1季度，榮昌生物账上現金及等價物只剩下6.2億，而其2023年的研發費用高達13.1億。
已經上市的公司算是情況好的了，沒上市的公司都在絕處求生。《經濟觀察報》的文章提到明濟生物，其創始人從2023年开始已不從公司領工資、不走財務報銷。公司團建、年會等活動也暫停了。
按照明濟生物的說法，爲了獲得融資嘗試過所有方法，過去給錢的機構被PD-1傷得太深，不愿相信新故事，給不了合適的估值；而銀行方面，大部分拒絕貸款，即便有針對醫藥行業的專項貸款，額度僅爲千萬級別，杯水車薪。
在所有融資渠道不暢通的情況下，BD是明濟生物能想到的最好救急渠道。
外國藥企，爲什么樂意买單？
不知該慶幸還是該難過，國內創新藥企陷入融資困境的時候，國外大藥企樂意大筆买單。這確實是國內創新藥能力的體現，也是國外大藥企的焦慮所致。
什么焦慮？專利懸崖。
據申萬宏源的研究，從2022年开始到2027年，全球每年都有130種藥物失去其在全球主要市場的獨佔權。原因就是專利大面積到期。
在美國，2024年將是首個專利到期高峰年，這場專利懸崖將延續到2028年。
根據Evaluate Pharma 的預測，從2023到2028 年，全球原研藥專利到期帶來的總風險敞口將達到 3540 億美元，佔2022年全球醫藥市場總規模的32%。
根據交銀國際的研報，全球原研藥專利到期，大藥企們按收入計的風險敞口高達 30%。有的藥企，比如 BMS 百時美施貴寶，更是接近 70%。
從美國市場的歷史經驗來看，專利到期第一年銷售額平均下降37%，第二年將繼續下降60%，最後銷售額平均僅爲專利到期前的四分之一左右。
以輝瑞的血脂調節劑阿托伐他汀鈣（立普妥）爲例，在2011年核心專利過期後，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。
美股市場上，很多藥企的股價仍然處在比較不錯的水平，還沒有完全反映這些未來風險。
大藥企們瘋狂掃貨，和對衝專利懸崖不無關系。
2024年5月10日《21新健康》發表文章，認爲目前的藥王是默沙東的PD-1帕博利珠單抗，俗稱K藥。K藥在2023年的銷售額是250億美元，同比增長19%。天文數字的銷售額背後是2028年即將到期的核心專利，成爲默沙東的專利焦慮。
這兩年，默沙東和國內科倫博泰等多家公司合作密切，通過BD买了很多有前景的創新藥，他們擔心專利到期後落入青黃不接的窘境，提前進行技術儲備。
除了專利到期，還有一件事也讓美國大藥企頭疼，就是美國版集採。
2023年8月29日，拜登宣布10種處方藥，納入美國65歲及以上人士的醫療保險項目價格談判。
2024年8月15日，談判有了結果。據財聯社報道，白宮公布的數據顯示，首批列入談判的10種藥物，降價幅度從38%到79%不等。
其中降幅最大的是默克公司的降糖藥西格列汀（Januvia），30天份的價格從527美元降至113美元，而諾和諾德的胰島素注射筆諾和銳，每月的用藥費用從495美元降至119美元。
拜登說此舉節省了參保者15億美元的自付費用，這是歷史性的協議。
美國版集採和中國何其相似，如果美國藥物集採規模繼續擴大，不僅對美國藥企來說是一種挑战，對於想要在美國市場开疆擴土的中國藥企來說，同樣是挑战。
國內機構在幹嘛？
IPO受阻，一級市場上不去，除了眼睜睜看着好苗子被美國藥企拿走，就沒有辦法了嗎，國內機構在幹什么？
指望完全市場化的民間融資，可能很難了，從融資到市場銷售到研發模式，基礎被全面傷害。
正如明濟生物所說，一級市場的投資者很多被PD-1所傷，國內現在火爆的ADC有類似的趨勢。這不是單純的投資人的問題，企業本身爲了追求短期估值，做出的研發選擇，也爲今日局面埋下了種子。
據第一財經2023年4月的文章，據統計，全球新藥研發布局前十大熱門靶點的集中度爲7.68%，中國已經達到19.38%。
此外，中國藥物研發管线中最熱門的30個靶點除了GLP-1受體和胰島素受體之外，大多數靶點和抗腫瘤相關。
作爲投資門檻極高的創新藥，被傷過的投資人心有余悸，再加上二級市場上無窮無盡的下跌走勢，恐怕就更不會愿意把錢投在創新藥上了，極少例外。
當市場不靈的時候，是否需要強大的耐心資本介入？耐心資本對當下的創新藥發展，對防止新藥市場崩盤，實在太關鍵了。
2024年8月15日，財新有篇文章題爲《全鏈條支持創新藥發展的重中之重》，裏面寫到：90年中期美國創新藥發展高，政府投入30%，撬動創新藥產業的發展，這不正是中國的優勢嗎？在新能源、在半導體，我們都可以這么做，創新藥有何不可？
根據醫藥魔方的統計，2023年，國內LP裏高達73%的資金是國資。在資本市場寒冬下，國資已經成爲投融資領域的絕對主導力量，現實是，國資不出手，就沒有其他力量能夠支持國內創新藥的發展了。
稍感安慰的是，自從《全鏈條支持創新藥發展實施方案》風起，到7月5日最終落地，各地都在加快創新藥領域的布局。
據招商證券不完全統計，2024 年以來，招商醫藥的數據是，國內設立的生物醫藥政府基金合計規模已經超過 555 億元。
從創新領域來說，我們還能看到半導體領域和美國的差距，那醫藥領域的差距目前看不到，所謂絕塵於前、瞠乎其後。
在落後的情況下，後發者想要追趕必然要更大的投入。但在醫藥領域，我們和美國之間的投資差距不僅沒縮小，反而在擴大。
據藥時代統計，2022年中國Top 10藥企的累計研發投入爲377.88億元，是美國爲首的全球頭部藥企Top 10的5%。
2023年，默沙東一家的研發金額就達到了305億美元，超過2100人民幣，是整個港股18A藥企2023年研發費用的5倍還多。
而中國呢？根據賽柏藍（張自然）的文章，2023年研發費用超過100億的只有百濟神州一家，超過50億的要加上恆瑞、復星，其他多數在20億以內。
就研發強度來說，國內頭部創新藥公司和國外大藥企相比並不差。據賽柏藍統計，2023年恆瑞爲27%，信立泰超過30%，石藥、豪森、中國生物等都在20%左右，也就是說，絕對金額上的差距，是中美醫藥研究領域的最重要的差距之一。
地方政府的情況，我們寫過很多，目前有條件全力支持醫藥的可能不會太多。巨大的資金缺口怎么辦？
我們關注到，包括工行等頭部銀行在一級市場非常活躍。
據科創板日報8月13日消息，工商信息顯示，近日，北京國能工融強鏈股權投資基金（有限合夥）成立，出資額150億人民幣，經營範圍是，以私募基金從事股權投資、投資管理、資產管理等活動。
合夥人信息顯示，上述基金由工銀金融資產投資有限公司（下稱“工銀投資”）及其旗下工銀資本管理有限公司（下稱“工銀資本”）、國華能源投資有限公司（下稱“國華投資”）及其旗下國華投資开發資產管理（北京）有限公司共同出資。股權穿透顯示，工銀投資爲工商銀行旗下全資子公司。
知情人士向《科創板日報》記者表示，2024年6月19日，國辦創投十七條發布，提出擴大金融資產投資公司直接股權投資試點範圍，而工商銀行近期加快出資私募基金或是響應該政策號召。
據《中國私募股權市場出資人解讀報告2024》，從2021年至2024年1月末，五大AIC作爲LP累計出資約2073億元，其中工銀投資累計認繳出資高達900多億元，平均每年投出150億元，逐漸成爲一級股權投資市場的重要出資人。
不久前，半導體領域的大基金三期，同樣是工行在內的頭部大銀行重金支持。
近期，在A股疲軟之際，四大行股價再創新高，如此強勢的走勢儼然和外界脫鉤。既然四大行有如此強大的韌性和抗風險能力，在投資者眼裏如金子般珍貴，看來可以做些貢獻。
如此強大的銀行，如此硬核的國有資本，更多介入到創新藥領域，支持創新藥研究，絕對是幾家歡喜沒人愁的事情。
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